Το 1818 μυήθηκε στη Φιλική Εταιρεία και τον Ιανουάριο του 1821 ξαναγύρισε στη Μάνη όπου άρχισε να προετοιμάζει την Επανάσταση στην Πελοπόννησο γνωρίζοντας ότι η ημέρα έναρξης ήταν η 25 Μαρτίου. Βρέθηκε στην Καλαμάτα κατά την αναίμακτη κατάληψη της πόλης στις 23 Μαρτίου 1821 υπό τον Πετρόμπεη Μαυρομιχάλη και την πομπώδη δοξολογία. Την επομένη κινήθηκε προς την Μεγαλόπολη με τον Νικηταρά και την 25η Μαρτίου το πρωί βρίσκονταν στον Κάμπο της Καρύταινας ή της Μεγαλόπολης.

Πρωταγωνίστησε σε πολλές στρατιωτικές επιχειρήσεις του Αγώνα, όπως στη νίκη στο Βαλτέτσι (13 Μαΐου), στην άλωση της Τριπολιτσάς (23 Σεπτεμβρίου), στην καταστροφή της στρατιάς του Δράμαλη στα Δερβενάκια (26 Ιουλίου), όπου διέσωσε τον Αγώνα στην Πελοπόννησο, αφού πρωταγωνίστησαν η ευφυΐα και η τόλμη του στρατηγικού του νου. Οι επιτυχίες αυτές τον ανέδειξαν σε αρχιστράτηγο της Πελοποννήσου. Στη διάρκεια του Εμφυλίου πολέμου, πολλές φορές προσπάθησε να αμβλύνει τις αντιθέσεις ανάμεσα στους αντιπάλους, αλλά παρόλα αυτά δεν απέφυγε τη ρήξη. Μετά από ένοπλες συγκρούσεις, ο ίδιος και ο γιος του συνελήφθησαν και φυλακίστηκαν στο Ναύπλιο.

Αξίζει να τονιστεί η στρατηγική φυσιογνωμία του Κολοκοτρώνη, καθώς διοικούσε τα στρατεύματα με ιδιοφυή τρόπο, χρησιμοποιώντας τις τακτικές του κλεφτοπολέμου, ώστε να μπορεί να αντεπεξέρχεται το στράτευμα στην αριθμητική υπεροχή του αντιπάλου.