Ιδρύθηκε το 316 π.Χ. από τον Μακεδόνα στρατηγό Κάσσανδρο, που προερχόταν από τη Δυναστεία των Αντιπατριδών και ήταν ένας από τους διαδόχους του Μεγάλου Αλεξάνδρου, μια από τις πρωταγωνιστικές φυσιογνωμίες στους πολέμους των Διαδόχων, ο οποίος της έδωσε το όνομα της συζύγου του και ετεροθαλούς αδελφής του Μεγάλου Αλεξάνδρου, Θεσσαλονίκης και προήλθε από τη συνένωση 26 πολιχνών που βρίσκονταν γύρω από τον Θερμαϊκό κόλπο. Ο Κάσσανδρος υπήρξε διοικητής της Μακεδονίας κατά τη διάρκεια της εκστρατείας του Μεγάλου Αλέξανδρου στην Ανατολή. Διαδραμάτισε σημαντικό ρόλο στην πολιτική ζωή της περιοχής μετά τον θάνατο του Μεγάλου Αλεξάνδρου και ανακηρύχθηκε βασιλιάς της Μακεδονίας το 306 π.Χ. Μετά την ίδρυση της πόλης, την οχυρώνει με τείχη τα οποία αποτρέπουν εχθρούς από το να την κυριεύσουν, οι δε πρόσθετες βελτιώσεις των τειχών ανά τους αιώνες καθορίζουν την φυσιογνωμία της Θεσσαλονίκης μέχρι και σήμερα.^[1]

Τον 2ο π.Χ. αιώνα η πόλη κατακτήθηκε από τους Ρωμαίους και αποτέλεσε έδρα της ρωμαϊκής επαρχίας της Μακεδονίας. Η Θεσσαλονίκη εικάζεται πως ιδρύθηκε στη θέση της αρχαίας Θέρμης, που υπάρχει μέχρι και σήμερα, η οποία αποτελούσε τον σημαντικότερο οικισμό της περιοχής. Από τη Θέρμη πήρε το όνομα του ο Θερμαϊκός Κόλπος. Η ακριβής θέση του οικισμού δεν είναι γνωστή και δεν πρέπει να γίνεται σύνδεση με την περιοχή που σήμερα έχει την ίδια ονομασία. Η αρχαία Θέρμη βρισκόταν κοντά στη θάλασσα μιας και αποτελούσε σημαντικό λιμάνι εκείνης της εποχής και το πιθανότερο είναι να βρισκόταν στη θέση που βρίσκεται το σημερινό Καραμπουρνάκι.

Εξαιτίας της σημαντικής στρατηγικής της θέσης η πόλη αποτελούσε αυτοκρατορική πρωτεύουσα στα χρόνια της βασιλείας του Γαλέριου, ο οποίος έχτισε στη Θεσσαλονίκη ένα αυτοκρατορικό παλάτι. Με την ολοκλήρωση της Εγνατίας Οδού (120 π.Χ.), η Θεσσαλονίκη που ήταν η πολυπληθέστερη πόλη του δικτύου με διεθνή ακτινοβολία, έγινε ο σημαντικότερος κόμβος ανάμεσα στην Ανατολή και τη Δύση. Μετά τη διαίρεση της Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας ήταν μία από τις υποψήφιες πρωτεύουσες της Ανατολικής Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας, για να επιλεγεί τελικά το Βυζάντιο. Απέκτησε τον τίτλο της «συμβασιλεύουσας» πόλης κατά τη Βυζαντινή Αυτοκρατορία και αποτέλεσε σημαντικό διοικητικό και στρατιωτικό κέντρο, ενώ ταυτόχρονα έγινε κόμβος πνευματικής και πολιτιστικής ανάπτυξης με άνθηση της παιδείας, της τέχνης, της λογοτεχνίας, της φιλοσοφίας, της αρχιτεκτονικής και των επιστημών, με αποκορύφωμα την περίοδο του 14ου αιώνα, ο οποίος χαρακτηρίζεται ως ο βυζαντινός «χρυσός αιώνας της Θεσσαλονίκης».^[2][3]

Μετά την άλωση της από τους Οθωμανούς το 1432 παρέμεινε στην Οθωμανική Αυτοκρατορία για περίπου πέντε αιώνες. Μετά την εκδίωξη των Εβραίων κυρίως από την Ιβηρική Χερσόνησο το 1492 με την έκδοση του διατάγματος της Αλάμπρα, αλλά και από τη Βόρεια Ευρώπη, η Θεσσαλονίκη αποτέλεσε τον προορισμό τους, αποκτώντας έτσι τη δική της εβραϊκή κοινότητα.^[4] Η εγκατάσταση των Εβραίων στη Θεσσαλονίκη ανέδειξε την πόλη ως τη σημαντική εβραϊκή μητρόπολη μέχρι τουλάχιστον τις αρχές του 20ού αιώνα. Ιδιαίτερα από τα μέσα του 19ου αιώνα η πόλη υπήρξε το πλέον κοσμοπολίτικο και πολυπολιτισμικό αστικοποιημένο κέντρο της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας και ο σημαντικότερος πόλος πολιτικών κινήσεων και κινημάτων που συνάντησε στη μακρόχρονη ιστορία της.

Μετά την ένταξή της στον κορμό του Ελληνικού Κράτους το 1912, ο πληθυσμός της πόλης παρουσίασε σημαντικές μεταβολές, όπως με τη Μικρασιατική Καταστροφή και την εγκατάσταση των Ελλήνων Μικρασιατών προσφύγων και ακολούθως – κατά την Ανταλλαγή Πληθυσμών - με την αποχώρηση του μουσουλμανικού πληθυσμού και την εγκατάσταση προσφυγικών πληθυσμών της Μικράς Ασίας και της Ανατολικής Θράκης. Αυτός είναι και ο λόγος που η Θεσσαλονίκη συχνά αναφέρεται ως «προσφυγομάνα». Οι πληθυσμιακές μεταβολές συνέτειναν στην αλλαγή της πληθυσμιακής κατάστασης της πόλης, με ενίσχυση του ελληνικού στοιχείου. Η πολεοδομική και αρχιτεκτονική της αναδιοργάνωση επιταχύνθηκε από τη μεγάλη πυρκαγιά του 1917 και τις προσπάθειες της νέας ελληνικής διοίκησης να προσθέσει αρχαιοελληνικά και ευρωπαϊκά στοιχεία στο αρχιτεκτονικό ύφος της πόλης, γεγονός που οδήγησε στην καταστροφή αρκετών οθωμανικών λατρευτικών και λειτουργικών κτηρίων. Με τη μεγάλη πυρκαγιά του 1917 καταστράφηκε μεγάλο μέρος του ναού του Αγίου Δημητρίου, ενώ η φωτιά άφησε το καταστροφικό της αποτύπωμα σε πολλές κατοικίες και επιχειρηματικές δραστηριότητες της πόλης.

Από την ίδρυση της από τον Κάσσανδρο, η Θεσσαλονίκη ως μια ακμάζουσα ελληνιστική πόλη, μέχρι την εποχή της οθωμανικής κυριαρχίας, αξιοποιεί τη στρατηγική της θέση και αναπτύσσεται σε μια πολυπολιτισμική πόλη. Από το 1912, με τη λήξη των Βαλκανικών πολέμων και την ενσωμάτωση της περιοχής στο σύγχρονο Ελληνικό Κράτος, η Θεσσαλονίκη αποτελεί τη δεύτερη σε πληθυσμό πόλη της Ελλάδας.