Η αρχαία ονομασία της περιοχής ήταν Λυγκηστίς. Αρχικά ήταν αυτόνομο μακεδονικό κρατίδιο στο οποίο κατοικούσαν φύλλα δωρικής καταγωγής και αργότερα ο βασιλιάς Φίλιππος Β΄ το συμπεριέλαβε στο δικό του μεγάλο μακεδονικό βασίλειο. Οφείλει την αρχική ονομασία της στον αργοναύτη Λυγκέα, που ήταν ο πρώτος μυθικός βασιλιάς της. Η περιοχή κατακλύστηκε από ελληνόφωνα φύλα στην αρχή της δεύτερης χιλιετίας προ Χριστού, που ήρθαν από τη βορειότερη Πελαγονία και την Χαονία.
Στο λόφο του Αγίου Παντελεήμονος, υπάρχει αρχαιολογικός χώρος οικισμού που κατοικούνταν αδιάλειπτα από το 16ο έως τον 6ο αιώνα π.Χ. και από το 4ο έως τον 1ο αιώνα π.Χ. Όπως μαρτυρεί η ανεύρεση λατινικών επιγραφών και ρωμαϊκών αγγείων και νομισμάτων, ο σημαντικός αυτός οικισμός επιβίωσε ως το τέλος της ρωμαϊκής αρχαιότητας, χάρη στην εξαιρετικά στρατηγική θέση του, καθώς ασκούσε έλεγχο σε δυο σπουδαίους δρόμους, δηλαδή στη ρωμαϊκή Εγνατία οδό και στον δρόμο που οδηγούσε, μέσω των στενών του Πισοδερίου, από την περιοχή των Πρεσπών στον κάμπο της Φλώρινας. Στη Φλώρινα υπάρχει κατοίκηση από την ύστερη Εποχή του Χαλκού όπως δείχνουν και τα αρχαιολογικά ευρήματα. Η θέση της πόλης ως φυσικό πέρασμα από το λεκανοπέδιο Πρεσπών προς το λεκανοπέδιο Λυγκηστίδας ανάμεσα στα όρη Βαρνούντας και Βέρνο, δημιούργησε την ανάγκη για την κατασκευή φρουρίου ήδη από την αρχαιότητα. Λόγω της στρατηγικής της θέσης έγινε συχνά πεδίο μαχών, κάτι που εμπόδισε την ανάπτυξή της. Αργότερα κατά τη Βυζαντινή περίοδο το φρούριο κτίστηκε ψηλότερα στους πρόποδες του Βαρνούντα και έμεινε γνωστό ως «Κάστρο του Χλερηνού«. Γι αυτό και ο οικισμός κατά το μεσαίωνα αναφέρεται ως «Χλερηνός» και εξελίχθηκε κατά τη βυζαντινή εποχή, σε πόλη. Το όνομα «Χλερηνός» προέρχεται πιθανώς από τη λέξη χλωρό, λόγω του κλίματος και της βλάστησης της περιοχής.
