Στη θέση του Πυθαγορείου στην αρχαιότητα βρισκόταν η αρχαία πόλη της Σάμου. Το λιμάνι του σημερινού οικισμού ταυτίζεται με το λιμάνι της αρχαίας πόλης, το οποίο οΗρόδοτος το περιγράφει ως ένα από τα θαυμαστά έργα του νησιού και θεωρείται το αρχαιότερο τεχνητό λιμάνι της Μεσογείου. Τα ερείπια των ελληνικών ρωμαϊκών μνημείων και το εντυπωσιακό «Ευπαλίνειο όρυγμα» ή «Υδραγωγείο του Ευπαλίνου», μαζί με το Ηραίο της Σάμου, κηρύχθηκαν Μνημεία Παγκόσμιας Κληρονομιάς από τηνUNESCO το 1992.

Νεότερο αξιόλογο κτίσμα στο Πυθαγόρειο αποτελεί ο πύργος του Λυκούργου Λογοθέτη, που δεσπόζει στην δυτική πλευρά του οικισμού. Χτίστηκε το 1824 και πρόκειται για διώροφο κτίσμα σε οχυρωματική διάταξη. Στο λιμάνι ξεχωρίζει το άγαλμα του Πυθαγόρα, ένα σύγχρονο γλυπτό που απεικονίζει τον Πυθαγόρα με το περίφημο θεώρημα του.