Ο Materazzi αγωνίστηκε 41 φορές με το εθνόσημο από το ντεμπούτο του το 2001 μέχρι το 2008, και έπαιξε σε δύο παγκόσμια κύπελλα. Ήταν ένας από τους παίκτες κλειδιά στον τελικό του παγκοσμίου κυπέλλου το 2006 ενάντια στη Γαλλία, όπου σκόραρε το γκολ της Ιταλίας και στην παράταση δέχτηκε κεφαλιά στο στήθος από τον Ζιντάν, ο οποίος τιμωρήθηκε με κόκκινη κάρτα. Στη συνέχεια η Ιταλία κέρδισε το Μουντιάλ στα πέναλτι, όπου ο Materazzi σκόραρε ξανά.

Μια προκλητική και αμφιλεγόμενη μορφή του ποδοσφαίρου, είναι περισσότερο γνωστός για το πολύ επιθετικό τρόπο παιχνιδιού ως αμυντικός, καθώς και τα στενά μαρκαρίσματα και δυνατά τάκλιν, με αποτέλεσμα να δεχτεί πάνω από 60 κίτρινες και 25 κόκκινες κάρτες κατά τη διάρκεια της καριέρας του. Εξαιτίας της προκλητικότητάς του και του ταμπεραμέντου του, έχει λογομαχήσει με πολλούς παίκτες.