Η πόλη των Τρικάλων είναι χτισμένη πάνω στην αρχαία πόλη Τρίκκα ή Τρίκκη, που ιδρύθηκε γύρω στην 3η χιλιετία π.Χ. και ονομάστηκε έτσι από τη νύμφη Τρίκκη, κόρη του Πηνειού ή κατ” άλλους του Ασωπού ποταμού. Η πόλη ήταν σημαντικό κέντρο της αρχαιότητας, καθώς εδώ έζησε και έδρασε ο Ασκληπιός, που σήμερα αποτελεί έμβλημα του Δήμου Τρικκαίων, ο οποίος ήταν και βασιλιάς της πόλης. Στην περιοχή υπήρχε μάλιστα ένα από τα σημαντικότερα και αρχαιότερα Ασκληπιεία της εποχής. Η πόλη φέρεται επίσης στην Ιλιάδα του Ομήρου να συμμετέχει στον Τρωϊκό πόλεμο στην πλευρά των Ελλήνων, με τριάντα πλοία και αρχηγούς τους γιατρούς γιους του Ασκληπιού Μαχάωνα και Ποδαλείριο. Η πόλη υπήρξε πρωτεύουσα βασιλείου κατά τη μυκηναϊκή εποχή και αργότερα αποτέλεσε κέντρο του κράτους της Εστιαιώτιδας που καταλάμβανε περίπου τη σημερινή έκταση του νομού Τρικάλων και περιγράφεται από το γεωγράφο Στράβωνα.

Κατά τους ιστορικούς χρόνους, η πόλη της Τρίκκης και η γύρω περιοχή του ποταμού γνώρισε ανάπτυξη. Έπεσε στα χέρια των Περσών το 480 π.Χ., ενώ περίπου δέκα χρόνια αργότερα προσχώρησε στη νομισματική ένωση Θεσσαλέων. Το 352 π.Χ. ενώθηκε με τη Μακεδονία του Φιλίππου Β’. Έγινε θέατρο σκληρών μαχών ανάμεσα σε Μακεδόνες και Ρωμαίους, κατά την εισβολή των τελευταίων στην Ελλάδα, καθώς ο Φίλιππος Ε’ και ο γιος του Περσέας

προσπαθούσαν να την κρατήσουν ελεύθερη, χωρίς τελική επιτυχία αφού το 168 π.Χ. κατακτήθηκε.