Ο Νικόλαος Σκουφάς γεννήθηκε το 1779 στο Κομπότι της Άρτας από γονείς «μεσαίας τάξης», ο πατέρας του λεγόταν Κουμπάρος αλλά ο ίδιος ασχολούμενος με την κατασκευή σκούφων (πίλων) έλαβε αργότερα το προσωνύμιο Σκουφάς με το οποίο και καθιερώθηκε.

Το 1813, ο Σκουφάς βρισκόταν στη Ρωσία, όπου και εγκαταστάθηκε στην Οδησσό, ασκώντας χωρίς ιδιαίτερη επιτυχία το παλαιό επάγγελμά του. Με αυτόν τον τρόπο, του δόθηκε η ευκαιρία να γνωριστεί με τον Αθανάσιο Τσακάλωφ και τον Εμμανουήλ Ξάνθο, μετέπειτα συνιδρυτές της Φιλικής Εταιρείας, η οποία ιδρύθηκε το έτος 1814, ύστερα από πρόταση του Σκουφά. Ο Σκουφάς διέθετε επαναστατική προπαίδεια: ήταν προκατηχημένος στις ιδέες που θα προέβαλε στην Εταιρεία, από τον Κωνσταντίνο Ράδο, έμπορο στη Ρωσία, γεννημένο στο Τσεπέλοβο των Ιωαννίνων. 

Στην Οδησσό, ο Νικόλαος Σκουφάς συνεργάστηκε με τον Άνθιμο Γαζή, ο οποίος τελικά είχε αναλάβει έναν πολύ αποφασιστικό ρόλο στη διάδοση της Φιλικής Εταιρείας, αναθέτοντάς του τη μύηση κλεφτών και αρματολών της Στερεάς Ελλάδας. Ο ίδιος ανέλαβε να διαδώσει την ιδέα της Φιλικής Εταιρείας στην Πελοπόννησο, περνώντας για αυτόν ακριβώς το σκοπό από την Κωνσταντινούπολη.

 Πέθανε στις 31 Ιουλίου 1818 στο Μέγα Ρεύμα της Κωνσταντινούπολης και τάφηκε στον τοπικό ναό των Ταξιαρχών.