Μέχρι τα μισά του 20ού αιώνα ήταν από τις πρώτες γειτονιές που ζούσαν άνθρωποι μεσαίας οικονομικής τάξης. Το όνομα της περιοχής προέρχεται από το εργοστάσιο Μεταξιού, όπου σήμερα στεγάζεται η πινακοθήκη του δήμου Αθηναίων.
Κατοικήθηκε κυρίως από εργάτες και βιοτέχνες. Το Μεταξουργείο ήταν γειτονιά με πολλά θέατρα. Το 1856 ιδρύθηκε το ορφανοτροφείο Χατζηκώστα και το φωταέριο το 1859. Η αύξηση του πληθυσμού της Αθήνας τη δεκαετία 1875 – 1885 έφερε στο Μεταξουργείο την εργατική τάξη. Επίσης, ήταν γειτονιά Ιταλών τεχνιτών που έφτιαχναν τα πιο δημοφιλή καπέλα. Τη δεκαετία του 1970 στην περιοχή αυξάνονται οι οίκοι ανοχής. Ακόμη, τη δεκαετία του 80 διαμένουν αρκετοί μετανάστες. Τέλος, σήμερα η street art έχει γίνει διάσημη.
